第三集十年磨一剑晚期肝癌标靶治疗力求再突破

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2009年10月1日起,台湾健保开始给付Sorafenib用于转移性或无法手术切除且不适合局部治疗或局部治疗失败之晚期肝细胞癌,并符合下列条件之一: I.肝外转移(远端转移或肝外淋巴结侵犯)的Child-Pugh A class 患者。II.有大血管侵犯,指的是肿瘤侵犯主门静脉或侵犯左/右静脉第一分支的Child-Pugh A class 患者。III. 经导管动脉化学药物栓塞治疗失败之晚期肝细胞癌,其Child-Pugh A class 的患者,需提供患者于12个月内≧3 次局部治疗之记录。2008年中国北京首次举办奥运,这是华人为主的国家第一次举办世界级的运动比赛。而50年来第一次,肝癌终于有了有效的全身性治疗Sorafenib,也在那一年首度投入了晚期肝癌治疗的行列,台湾也在2009年健保开始给付。后续又有许多标靶药物投入肝癌治疗的研究当中,原本以为Sorafenib让人类肝癌的全身性治疗露出了曙光,应该可以乘胜追击,然而在后续的肝癌新药研究中,全部铩羽而归,没有第2个药物被证明是有效的肝癌全身性治疗。西元2007~2016年,真的可以说是肝癌失落的10年。人类对抗肝癌,好像又再次陷入胶着停滞的状态。所幸拜分子生物技术的进展,让我们重新探索肝癌细胞生长与肿瘤微环境及肿瘤血管新生的讯号传递机制,试图再去找寻有用的标靶明星药物,好试图阻断肿瘤细胞生长与肿瘤微环境的后勤补给,寻找下一个晚期肝癌全身性治疗的新希望。经过西元2007~2016年,那10年人类对抗肝癌,可以说是屡战屡败。然而或许蹲下来是为了飞跃而起做准备。西元2016年,肝癌全身性治疗再度大爆发了一线治疗的龙头之争,究竟是怎么回事呢? lenvatinib ,内地称为仑伐替尼。是由日本卫采株式会社自主研发的多靶点受体酪氨酸激酶的标靶药物,该标靶药物主要作用于VEGF受体、FGF受体与RET,先前已经被美国、日本、台湾等多个国家核准,可以用于甲状腺癌和肾细胞癌的治疗。lenvatinib一方面透过作用于RET与PDGFR途径的讯号传递通路,阻断肿瘤细胞的增殖; 另一方面,经由抑制血管生成的VEGFR和FGFR,进而抑制肿瘤血管的生成。还透过抑制FGFR与PDGFR途径的的讯号传递通路,阻断肿瘤微环境的后勤补给。「REFLECT」研究是一个的open label(开放标签)、多中心、随机、非劣效性的(non-inferiority)三期临床试验。临床试验中收录了954名无法切除或转移性的肝癌患者,分别接受了lenvatinib或sorafenib的治疗,这些患者先前都没有接受过任何前期治疗。试验结果显示,在总体生存期的指标上,lenvatinib与sorafenib两相比较,旗鼓相当,达到了该试验的非劣效性标准。然而在PFS,也就是无疾病进展期方面,lenvatinib则明显优于sorafenib,lenvatinib会比起sorafenib更能延缓肝癌疾病恶化的风险高达34%。肿瘤治疗有效率方面,也是lenvatinib优于sorafenib,分别是24%与9. 2%。●lenvatinib一线治疗晚期肝癌的全球3期临床试验取得了成功的结果,具有三个方面的重要意义。第一、sorafenib于西元2007年上市,之后的这10年没有一个肝癌的一线治疗研究成功。而「REFLECT」研究结果,lenvatinib完全达到了预设的目标,可以与sorafenib的疗效媲美。第二、该研究由许多华人专家共同努力,「REFLECT」研究共收录了288例华人病例,占全球总数的近1/3,是全球各国家中入组患者数量最多,现任台大癌医中心院长郑安理教授、义大癌医院饶坤铭副院长都是重要推手。第三、研究亚组分析发现,lenvatinib对于亚洲及台湾、中国常见的肝癌类型,也就是B型肝炎病毒感染相关的肝癌,疗效更佳,这一点是sorafenib过去所不具备的。目前台湾、香港与中国大陆3个华人为主的地区,使用lenvatinib治疗晚期肝癌患者,治疗经验又是如何? 根据2018年发表的研究结果,台湾、香港与中国大陆3个华人为主的地区,使用lenvatinib治疗的成绩,平均整体存活时间有15个月,较「REFLECT」研究发表的平均整体存活时间13.6个月要来的长。再一次证明lenvatinib对于台湾、香港及中国地区华人常见的肝癌类型,也就是B型肝炎病毒感染相关的肝癌,疗效更佳。lenvatinib药物本身为胶囊剂型,口服使用,不方便口服的患者,也可以将胶囊先溶解于小杯液体后服用,另外,食物不影响药物的吸收程度。这张图显示的是lenvatinib产生的皮肤副作用,称为手足皮肤反应,一般来说,这种副作用较常出现于sorafenib。病人开始接受lenvatinib治疗之后,可能很快的2周后,会在手足皮肤处出现敏感且呈鳞片状,外缘发红并起水泡的病灶,水泡数周之后可能会疼痛且变厚,像鸡眼般的角质化增生,称之为”手足皮肤反应”。而”手足皮肤反应”的临床症状通常出现于承受最多压力的皮肤区域,例如:指尖、趾尖、手心和脚底。
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