乐伐替尼(lenvatinib)的体内外抗癌活性研究-

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所属分类:疗效
摘要

采用不同方式对乐伐替尼(仑伐替尼)的体内外抗肿瘤活性进行了研究。乐伐替尼对很多肿瘤都有效。以肿瘤收缩来衡量的抗肿瘤活性与肿瘤血管化阶段(血管评分)密切相关。结果

  采用不同方式对乐伐替尼(lenvatinib)(仑伐替尼)的体内外抗癌活性进行了研究。乐伐替尼(lenvatinib)对很多肿瘤都有效。以肿瘤收缩来衡量的抗癌活性与肿瘤血管化阶段(血管评分)密切相关。结果表明,它抑制体外干细胞因子(SCF)和VEGF-induced管形成人类脐带血管内皮细胞(HUVEC)的方法,存在剂量依赖的相关联性和装备和激酶的磷酸化插
乐伐替尼(lenvatinib)的体内外抗癌活性研究-
入域受体KDR在小细胞肺癌细胞。

  此外,乐伐替尼(lenvatinib)通过抑制KIT和VEGFR讯号通路减少小鼠肿瘤生长。在乳腺癌和黑色素瘤中也有类似的结果,乐伐替尼(lenvatinib)能够通过抑制VEGFR2和VEGFR3在体内和体外降低增殖、血管生成和淋巴管生成。特殊是,在异种移植物模型中,原发肿瘤和转移扩散结节的微血管密度都有明显减少。

  血管生成是肿瘤扩散的基本过程,如恶性胸膜间皮瘤。这些异质性肿瘤常常产生恶性胸腔积液,通常对标准的化学疗法和放射性疗法是高度难治性的。2009年,Ikuta等人进行了一项研究乐伐替尼(lenvatinib)在这些癌症中的活性的临床前研究,在三株具有不同促血管生成细胞因子谱的细胞系上进行了乐伐替尼(lenvatinib)的测试;结果显示恶性肿瘤进展的降低和促血管生成因子的数量降低。最终数据证实了初期结果:在SCID异种移植小鼠中,连续给药乐伐替尼(lenvatinib)通过抑制FGFR1和VEGFR2讯号,提高了所有三种模型的存活率。

  后续研究探讨治疗效果的乐伐替尼(lenvatinib)三行EGFR野生型肺癌细胞,然后在SCID小鼠:12药品显示出良好的治疗效果在体外抑制血管生成过程,和肿瘤转移扩散的收缩导致增加小鼠的生存模式。考虑到,尽管近年来随着突变人群中EGFR抑制剂的使用,肺癌的医治有所改善,但EGFR野生型受试者的预后仍然较差,这些临床前实验的结果令人鼓舞。

  乐伐替尼(lenvatinib)的临床前活性也在恶性肉瘤中进行了评估,在2011年14年进行的一项体外研究中,乐伐替尼(lenvatinib)(仑伐替尼)对四种肉瘤细胞系没有显示出抗癌活性;然而,肿瘤血管萎缩明显的异种移植模型。

  Glen等人率先对形成黑色素瘤、前列腺癌、结直肠癌和骨原性肉瘤的患病者来源细胞株进行了实验。与Wiegering等人类似,他们证明乐伐替尼(lenvatinib)在体内或体外都不会直接影响肿瘤细胞的增殖;相反,与对照组相比,该药品通过减少毛细血管密度和肿瘤体积来延缓肿瘤的生长。抑制VEGFR讯号在任何情况下都是获得这一效果的关键。新的生物药品能够代表一个重要的资源,特殊是对于那些医治方案有限的癌症;近年来发表的临床前研究扩展了乐伐替尼(lenvatinib)在胃、胰腺、卵巢、胶质母细胞瘤和子宫内膜癌中的抗癌特性的研究。

  乐伐替尼(lenvatinib)(仑伐替尼)已被证明对甲状腺癌特殊有效。2015年2月,获得美国食品药物管理局(FDA)批准医治分化型甲状腺癌(DTC)。甲状腺癌可根据组织学来源和分化阶段进行分类别:最常见的类别为乳头状(PTC)和滤泡状(FTC)甲状腺癌,这是一种分化型,占甲状腺肿瘤的80%以上。Hurthle细胞型甲状腺癌属于FTC一类,约占甲状腺癌的5%。

  甲状腺髓样癌(MTC)由腺旁区C细胞发展而来;与PTC和FTC相比,它的侵袭性更强,分别更小,发生在不到10%的病例中。间变性甲状腺癌(ATC)是最未分化和侵袭性的形式,预后差;它发生在大约2%的病例中。对甲状腺癌临床行为的描述超出了本综述的范围;然而,与ATC相比,分化型通常发生在局限性更强、侵袭性更弱和预后更好的疾病。

  许多临床前研究表明,在体外和体内模型中,DTC细胞对乐伐替尼(lenvatinib)诱导的增殖抑制和血管生成尤其敏感。在DTC细胞系中,FGFR、CCDC6-RET、Met、Tie2和EphB4讯号通路被显著抑制。乐伐替尼(lenvatinib)(仑伐替尼)可以减少来自DTC、MTC和ATC系的裸鼠异种移植瘤的增殖和肿瘤血管形成。虽然DTC是临床中首次批准使用乐伐替尼(lenvatinib)的适应病症,但仍需要对ATC进行进一步的临床前和临床评估,ATC是一种罕见的去世率高的未分化甲状腺癌。

  事实上,ATC细胞(已建立的细胞系和患病者来源的细胞系)在体外和体内模型中对乐伐替尼(lenvatinib)(仑伐替尼)抑制增殖也很敏感,并且该药品已经证明单独使用和与紫杉醇联用都有效。乐伐替尼(lenvatinib)(仑伐替尼)目前正在美国进行ATCII期研究。详情请扫码咨询:

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