乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼剂量发现-

  • A+
所属分类:疗效
摘要

肝细胞癌(HCC)占全球原发性肝癌发生率的90%。乐伐替尼(仑伐替尼)是一种多激酶抑制剂,已被批准用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌。在此2期研究(研究202)中

  肝细胞癌(HCC)占全球原发性肝癌发生率的90%。乐伐替尼(lenvatinib)(仑伐替尼)是一种多激酶抑制剂,已被批准用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌。在此2期研究(研究202)中,我们旨在确定乐伐替尼(lenvatinib)对于晚后期HCC Child-Pugh A级受试者的最好剂量。来自健康成年人和混合肿瘤类别受试者的1期研究的汇总数据,以及研究202在HCC患病者中,使用群体药代动力学方式进行了分析。

  通过逻辑回归分析探讨了导致第1周期停药或剂量降低的紧急医治不良(系统自动过滤词)与乐伐替尼(lenvatinib)暴露之间的关系。接受者操作特点分析用于研究乐伐替尼(lenvatinib)暴露和体重的最好临界值,以识别出初期调整剂量的高度危险人群。最终的药代动力学模型包括体重对表观清除率和体积的影响。在肝癌患病者中,稳态时血浆浓度-时间曲线(AUC)下的乐伐替尼(lenvatinib)面积与体重之间的关系表明,随着体重的降低,AUC会延长。观察到暴露-反应关系,乐伐替尼(lenvatinib) AUC较高,体重较低,导致较早停药或减少剂量。体重和乐伐替尼(lenvatinib) AUC的最好分界值区别为57.8 kg和2430 ng·h / mL,以预测该组初期戒断或减少剂量的高风险。

  肝癌是世界上第二大最常见的与恶性肿瘤相关的去世原理,据估计,2012年造成了约745,000例去世。肝细胞癌(HCC)是常见的肝癌类别,其发病概率达到全球90%的原发性肝癌发生率。大多数患病者(≥70%)被诊疗断定为无法切除的疾病(局部晚后期或转移扩散性),生存前景较差。达到90%的HCC患病者并发肝病,例如肝炎,肝硬化或肝功能障碍。

  肝癌的全身医治选择有限;迄今为止,只有酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)在2期和3期试验中显示出适度的生存收益后,才被批准用于无法切除的局部晚后期或转移扩散性HCC的全身医治。乐伐替尼(lenvatinib)是一种口服多激酶抑制剂,除其他促血管生成和致癌途径(包括成纤维细胞生长因子受体1至4,血小板源性生长因子受体α和RET和KIT原癌基因。

  在研究202的第2程度部分中,乐伐替尼(lenvatinib) 12 毫克 QD表现出良好的临床活性,根据修改后的《实体肿瘤缓解评估标准》的独立放射学审核,客观缓解率为37%,平均进展时间为7.4个月。但是,接受乐伐替尼(lenvatinib)的受试者(34/46)中有74%需要减少剂量,尽管通过减少剂量能够控制乐伐替尼(lenvatinib) TEAE,但这些数据表明,较低的起始剂量对于某些受试者可能是最好的。当前建模分析的目标是确定能够实现最好治疗效果并提高安全特性的剂量方案。

  为了描述乐伐替尼(lenvatinib)在HCC受试者中的PK分布,将来自健康成年人的8项1期研究的PK数据,具有混合肿瘤类别的受试者的4项1期研究和来自202项HCC受试者的数据进行汇总和分析人口PK方式。该模型还包括协变量函数。健康受试者的乐伐替尼(lenvatinib) CL / F比恶性肿瘤患病者高19%,ALP>正常上限时,CL / F减少14.8%,同时给予CYP3A4诱导剂使CL / F上升30%,而CYP3A4抑制剂使CL减少/ F 7.8%。这些影响的幅度在CL / F的受试者间变异性之内(32.6%),因此与临床无关。

  这些结果与Gupta等人先前报道的分析结果相似。体重的影响包括在清除率和体积参数中,其中两个参数都随着体重的延长而延长。体重影响的模型估计与之前的分析相似。体重是解释CL / F个体间差异的主要协变量。但是,在该PK模型中,体重仅能解释CL / F个体差异的10.5%。其他协变量解释了14.3%的CL / F个体间变异性,其余个体间变异性为未知变异性。同时,在研究202的第2程度部分,在医治过程中频繁且较早地减少剂量。

  实际上,在暴露-反应人群中的45名受试者中有21名受试者(46.7%)经历了TEAE,导致在第1周期中剂量降低或停药。在周期1中导致剂量降低或中止的TEAE的发生与体重之间存在明显的关系,低体重患病者会经历初期剂量的降低或中止。体重低的患病者可能会延长乐伐替尼(lenvatinib)暴露,这是因为体重会
乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼剂量发现-
影响乐伐替尼(lenvatinib) PK。因此,根据体重调整起始剂量可能是控制乐伐替尼(lenvatinib)对HCC受试者毒性的有效方式。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

药道网—药到病除,助力生命。汇聚全球药品资讯:韦立得代购

  • 微信咨询
  • 这是我的微信扫一扫
  • weinxin
  • WhatsApp 沟通
  • 手机扫一扫二维码
  • weinxin

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: