乐伐替尼(lenvatinib)、乐卫玛(lenvima)暴露和反应之间没有关联-

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所属分类:疗效
摘要

评估除Q2/F、Q3/F和相对生物利用度外的所有参数的个体间变异性。乐伐替尼(乐卫玛)CL/F随着体重的延长而延长(功率=0.708),当碱性磷酸酶超过正常上限

  评估除Q2/F、Q3/F和相对生物利用度外的所有参数的个体间变异性。乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))CL/F随着体重的延长而延长(功率=0.708),当碱性磷酸酶超过正常上限时,CL/F下降15%。协变量分析检验HCC人群(HCC与其他恶性肿瘤类别)对CL/F的影响;然而,这对乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))PK模型的影响,包括体重和碱性磷酸酶的影响,并没有统计学上的显著性。 

  乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))的最终PK模型包括体重对清除率和体积参数的影响,即这两个参数都随着体重的延长而延长。因此,肝细胞癌的曲线下面积(AUC)与体重之间的关系显示,HCC患病者体重下降时曲线下面积延长。值得注意的是,在HCC受试者中观察到的剂量标准化曲线下面积(AUC)与体重之间的相关联性比在实体瘤受试者中观察到的相关联性更强。 

  teae发生导致停药或减量的暴露-反应关系分析  

  对于研究202的2期组成部分,根据乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))AUC和体重分为3组的Kaplan‐Meier绘制的第一次TEAE时间图(导致研究停药或降低剂量。 

  在暴露-反应组的45名受试者中,21名受试者(46.7%)在第1周期经历了导致剂量降低或停用的TEAEs。这些初期停药或减量受试者的中位体重为54.3kg(n=21;1名受试者无法评估;范围:42.8~78.8kg),而未进行初期剂量调整的受试者的中位体重为67.6kg(范围:48.1~85.5kg)。初期剂量停止或降低的受试者的起始剂量的AUC中值为2950ng·h/mL(范围:1560至4250ng·h/mL),而未进行初期剂量调整的受试者的起始剂量的AUC中值为2050ng·h/mL(范围:1370至3270ng·h/mL)。 

  在周期1时间段,TEAEs的发生导致研究药品停药或剂量降低,作为乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))暴露的函数,用logit函数建模。以起始剂量为线性函数的乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))AUC是第1周期中TEAEs导致停药剂量降低的几率的最好预测因子。我们测试了人口统计学、肝功能指标、ECOG性能状况、致癌要素、门静脉受累率、既往全身化学疗法和外科手术、既往降压医治的影响,这些影响不影响暴露-反应关系。  

  基于分析的结果,一个模型(分对数=拦截+坡·AUC),包括一个拦截和线性项关于乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))AUC被选为最终模型的物流分析流泪的发生导致研究时间段停药或减量周期。最终模型的估计模型参数(NONMEM)为:截距=-4.71(估计的相对标准误差百分比=29.3;乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))AUC效应的斜率(每1000ng·h/mL)=1.82(估计的相对标准误差百分比=28.8;(95%CI0.793至2.85)。  

  肝细胞癌3期研究乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))起始剂量的评估  

  观察到在周期1时间段导致剂量降低或停用的TEAEs的发生与体重之间有明确的关系。低体重的受试者经历初期剂量
乐伐替尼(lenvatinib)、乐卫玛(lenvima)暴露和反应之间没有关联-
降低或停用。这可能是因为低体重受试者的乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))AUC较高。因此,我们对未来HCC临床实验中乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))的起始剂量是否应根据体重调整进行了探索性分析。  

  ROC曲线显示,体重的最好cutoff值为57.8kg,敏感性为0.77,特异性为0.67,ROC曲线下面积为0.75。此外,ROC曲线显示乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))AUC的最好cutoff值为2430ng·h/mL,敏感性为0.71,特异性为0.71,ROC曲线下面积为0.79。根据最后的PK模型,模拟体重(范围:40-120kg)与乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))AUC在12‐毫克和8‐毫克剂量组的比较。体重为57.8公斤,AUC·h2430ng/mL的阈值来预测高度危险险群发生流泪导致研究时间段停药或减量周期,剂量调整的体重(特殊是一个乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))12mg剂量的受试者体重≥60公斤,一个8mg剂量的受试者与体重<60公斤)建议避免初期降低剂量或停药。  

  在体重40~120kg范围内,体重<60kg受试者的预测AUC在1540~2050ng·h/mL之间,体重≥60kg受试者的预测AUC在1410~2310ng·h/mL之间。两剂量组之间的AUC范围相似,这支持了基于60公斤体重截止量的建议给药方案的充分性。Kaplan‐Meier分析了独立审核员对进展时间的评估,并根据起始剂量12毫克对乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))AUC的tertertile进行了分层),证明了乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))暴露和反应之间没有关联。乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))在老挝第二药厂好多钱一瓶?详情请扫码咨询:

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