乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼的抗癌活性的潜在机制-

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所属分类:疗效
摘要

不可切除的肝细胞癌(uHCC)是世界上最致死和最流行的恶性肿瘤之一,目前对uHCC的全身医治选择有限。 乐伐替尼(仑伐替尼)是一种针对血管内皮生长因子受体(VE

  不可切除的肝细胞癌(uHCC)是世界上最致死和最流行的恶性肿瘤之一,目前对uHCC的全身医治选择有限。 乐伐替尼(lenvatinib)(仑伐替尼)是一种针对血管内皮生长因子受体(VEGFRs)和成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)的多受体酪氨酸激酶抑制剂,最近在uHCC的第3期研究中通过统计学证实不逊于索拉非尼(sorafenib),证明其对总体生存具有医治作用。在这里,我们调查了临床前HCC模型中乐伐替尼(lenvatinib)的抗癌活性的潜在机制。对9种人类HCC细胞系的体外增殖分析表明,乐伐替尼(lenvatinib)选择性抑制FGF讯号激活的HCC细胞(包括表达FGF19的Hep3B2.1-7)的增殖。 乐伐替尼(lenvatinib)以浓度依赖的方法抑制了这些细胞中FRS2的磷酸化。

  乐伐替尼(lenvatinib)在Hep3B2.1-7和SNU-398异种移植物中抑制了体内肿瘤的生长,并减少了肿瘤组织中FRS2和Erk1/2的磷酸化。乐伐替尼(lenvatinib)还在PLC异种移植模型和两个HCC患病者来源的异种移植模型中发挥抗癌活性并有效减少了肿瘤微血管密度。这些结果表明,乐伐替尼(lenvatinib)在各种HCC模型中均具有一致的抗癌活性,而靶向肿瘤FGF讯号通路和抗血管生成活性是其针对HCC肿瘤的抗癌活性的基础。

  肝癌是全球第二大导致恶性肿瘤去世的主要原理,尤其是在男性中。肝细胞癌(HCC)是肝癌的最常见类别.多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)具有抗RAF激酶活性的血管内皮生长因子受体(VEGFR),血小板源性生长因子受体(PDGFR)α和β,FLT3,RET和KIT 2、3已于2007年获批并已使用作为不可切除的肝癌(
乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼的抗癌活性的潜在机制-
uHCC)的一线系统治疗方法。然而,索拉非尼(sorafenib)的临床收益为,而uHCC患病者的五年相对存活率仍为。尽管已测试了几种TKI与索拉非尼(sorafenib)的对比在uHCC的临床研究中,所有的临床实验均未成功。

  乐伐替尼(lenvatinib)是一种口服的多靶点TKI,可选择性抑制VEGFR1-3,成纤维细胞生长因子受体。临床前研究表明,乐伐替尼(lenvatinib)可有效阻断VEGF-和FGF驱动的血管生成,KIT依赖性血管生成,RET融合RET突变体肿瘤发生和VEGFR3相关的淋巴管生成3、7、8、9、10、11。乐伐替尼(lenvatinib)已被用于医治进行性,局部重复发或转移扩散性放射性碘。难治性分化型甲状腺癌和不可切除的甲状腺癌.此外,乐伐替尼(lenvatinib)联合依维莫司(everolimus)被批准用于靶向VEGF的靶向医治后转移扩散性肾细胞癌的医治。在最近的3期乐伐替尼(lenvatinib)在uHCC患病者的临床实验中,乐伐替尼(lenvatinib)通过统计证实对索拉非尼(sorafenib)的医治效果不差,证明了对总体生存的医治效果,并且高达了显着的临床平均水平客观缓解率,无进展生存期和进展时间显着改善。

  HCC的基因组分析提供了对驱动基因或途径15、16的见解。已在一部分HCC中鉴定了11q13号染色体上的局灶扩增(FGF19和CCND1)和FGF19基因的过表达,并且进行了多项研究证明了FGF19–FGFR4轴在HCC 17、18、19、20中的作用。此外,对HCC临床前模型的其他研究表明FGF讯号通路21、22、23的重要性。因此,在HCC中靶向FGFR讯号引发起了极大的关注。

  根据经动物医学护理和使用委员会,将乐伐替尼(lenvatinib)溶解在3mmol/L HCl中。将索拉非尼(sorafenib)溶于cremophor:乙醇(1:1)中,然后用蒸馏水稀释四倍。将HBSS或培养基中的HCC细胞与基质胶[1:1],然后皮下接种到雌性BALB/c裸鼠的右侧腹。当肿瘤高达约170–290mm3时,将小鼠随机分配至医治组。每日给每个小鼠口服一次乐伐替尼(lenvatinib),索拉非尼(sorafenib)或相应的赋形剂,每个图例中标明剂量和时间。现如今乐伐替尼(lenvatinib)的价钱是好多?在哪里选购?更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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