乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼的药代动力学分析-

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所属分类:疗效
摘要

  乐伐替尼(乐卫玛, 仑伐替尼 )最近被批准用于医治放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC)。在这里,我们表征了乐伐替尼的药代动力学(PK)谱,并确定了解

  乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima),仑伐替尼)最近被批准用于医治放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC)。在这里,我们表征了乐伐替尼(lenvatinib)的药代动力学(PK)谱,并确定了解释人类个体PK变异性的内在和外在要素。该人群PK分析使用了来自15项临床研究的汇总数据,包括健康受试者的8项1期研究,实体瘤患病者的4项1期研究,甲状腺癌患病者的2项2期研究和RR‐患病者的3期研究。

  结果:最终的汇总数据集包括来自779名接受3.2–32 毫克口服乐伐替尼(lenvatinib)的受试者的数据,主要是片剂或胶囊剂,每日一次。乐伐替尼(lenvatinib) PK最佳用线性消除的三室模型来描述。乐伐替尼(lenvatinib)吸收最佳通过同时的一阶和零阶吸收来描述。乐伐替尼(lenvatinib)表观清除率(CL / F)的总体平均值为6.56 lh-1[变异系数(%CV)25.5],并且与剂量和时间无关。胶囊形式的乐伐替尼(lenvatinib)的相对生物利用度为90%vs.片(%CV 30.2)。

  最终的PK模型包括体重的显着但微不足道的影响(CL / F变化的2.8%),肝功能标记物[碱性磷酸酶(-11.7%)和白蛋白(-6.3%)]以及伴随的细胞色素P450 3A4诱导剂(+ 30%)和乐伐替尼(lenvatinib) CL / F抑制剂(-7.8%)。乐伐替尼(lenvatinib) PK不受pH上升剂,剂量,年龄,性别,种族,丙氨酸氨基转移扩散酶,天冬氨酸氨基
乐伐替尼(lenvatinib)、仑伐替尼的药代动力学分析-
转移扩散酶或胆红素水平或肾功能的影响。

  结论:几个协变量对乐伐替尼(lenvatinib)PK变异性的显着影响很小,因此不被认为具有临床意义,或需要进行剂量调整。

  乐伐替尼(lenvatinib)是一种口服多激酶抑制剂,可抑制血管内皮生长因子受体1-3,成纤维细胞生长因子受体1-4,血小板源性生长因子受体α,ret原癌基因和v-kit Hardy-Zuckerman 4猫肉瘤肉瘤病毒癌基因同源讯号途径。当仅抑制单个血管生成途径时,针对多个血管生成途径的靶向可能会绕过上调的补偿机制。乐伐替尼(lenvatinib)已广泛在相都在健康受试者和实体瘤患病者评价1个研究,以及在第2项程度研究中患病者的各种类别的甲状腺癌(对文件卫材的数据)。

  在人类口服后,乐伐替尼(lenvatinib)迅速吸收,观察到的最大浓度出现时间(tmax)通常在1 h至4 h15之间。表观口腔间隙和终末分布范围区别为4.2 lh-1至7.1 lh-1和50.5 l至163.0 l,终末半衰期(t1/2)为〜28 h。肾脏排泄对口腔清除的贡献很小(〜1-2%)。乐伐替尼(lenvatinib)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)和最大血浆浓度(Cmax)均显示与剂量成正比延长。

  在体外和体内研究已证明乐伐替尼(lenvatinib)是在肝脏和肾脏两者代谢,并且它主要直接排泄到胆汁中,用〜放射性标记乐伐替尼(lenvatinib)的64%,在粪便中回收,并在〜25%尿液,只有2.5%的给药剂量能在人类体内完整恢复。乐伐替尼(lenvatinib)是高度血浆蛋白结合蛋白(范围为97.9–98.6%),主要与白蛋白结合,并且该结合与浓度无关。

  根据乐伐替尼(lenvatinib)在甲状腺分化癌(E7080)的3期研究结果,乐伐替尼(lenvatinib)已在美国,日本和欧洲获批用于医治放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC)患病者。 SELECT)— LEN-DTC患病者乐伐替尼(lenvatinib)(24 毫克 day–1)的多中心,随机,双盲,安慰剂对照研究。尽管大多数分化型甲状腺癌(DTC)患病者能够通过标准医治方式(包括外科手术,放射性碘治疗方法和抑制甲状腺刺激素(TSH))治愈,但是RR‐DTC患病者的预后较差10年生存几率仅为10%因为他们通常对标准医治无效。SELECT研究的数据表明,与安慰剂相比,乐伐替尼(lenvatinib)医治显着增加了中位无进展生存期[区别为18.3个月和3.6个月;凶险比0.21,99%置信区间(CI)0.14,0.31;P<0.0001]。

  总之,这里描述的最终人群PK模型包括体重,肝功能标志物(ALP和白蛋白)的显着影响以及CYP3A4诱导剂和抑制剂对乐伐替尼(lenvatinib) CL / F的同时给药。但是,这些影响很小,并且针对这些影响的PK模拟显示,稳态曲线与90%PI有着很大的重叠。因此,这些作用不被认为具有临床意义,因此不需调整剂量。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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