乐伐替尼(lenvatinib)、乐卫玛(lenvima)尼致无法切除的肝细胞癌的甲状腺异常-

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所属分类:疗效
摘要

乐伐替尼是针对血管内皮生长因子受体(VEGFR1-3),成纤维细胞生长因子受体,血小板生长因子受体α(PDGFRα),RET和KIT的多种受体酪氨酸激酶(RTK

  乐伐替尼(lenvatinib)(乐卫玛(lenvima))是针对血管内皮生长因子受体(VEGFR1-3),成纤维细胞生长因子受体,血小板生长因子受体α(PDGFRα),RET和KIT的多种受体酪氨酸激酶(RTK)的口服抑制剂。确定了乐伐替尼(lenvatinib)在体外和体内在VEGF和FGF驱动的血管生成模型中的抗血管生成活性。这项研究还研究了肿瘤血管系统(微血管密度(MVD)和周细胞覆盖)作为乐伐替尼(lenvatinib)的生物标志物的作用。

  在小鼠背囊试验中检测了乐伐替尼(lenvatinib)对人血管癌KP-1细胞中过表达的VEGF或FGF增强的体内血管生成的影响。我们确定了广泛的人类肿瘤异种移植模型中乐伐替尼(lenvatinib)的抗癌活性,以测试由高MVD和低周细胞覆盖率组成的血管评分是否与对乐伐替尼(lenvatinib)医治的敏感性相关。还使用具有18种不同类别人类原发性肿瘤的人类肿瘤标本分析了血管评分.乐伐替尼(lenvatinib)在体外抑制VEGF和FGF驱动的HUVEC增殖和管形成。 乐伐替尼(lenvatinib)的口服医治显着抑制了过表达的VEGF或FGF(KP-1 / FGF转染子)诱导的体内血管生成。 乐伐替尼(lenvatinib)在KP-1/VEGF和7种不同类别的人类肿瘤异种移植模型中有5种中的5种在1至100μ毫克/kg之间显示出显着的抗癌活性。

  根据对乐伐替尼(lenvatinib)的100μ毫克/ kg的医治敏感性,我们将19种人类肿瘤异种移植模型分为对乐伐替尼(lenvatinib)敏感(肿瘤收缩)和相对抗药性(缓慢增长)的亚组。 IHC分析表明,敏感亚组的血管评分显着高于相对耐受药物亚组(p <0.0004)。在18种人类原发性肿瘤中,肾癌的MVD最高,肝癌的周细胞覆盖率最低,肾脏和胃癌的血管评分最高,这些结果表明乐伐替尼(lenvatinib)抑制VEGF和FGF驱动的血管生成并显示具有宽广的医治窗口和广泛的抗癌活性。 MVD和肿瘤血管周围细胞的覆盖可能是生物标志物,提示对乐伐替尼(lenvatinib)医治有反应的病例。

  血管生成,新血管的形成,具有生理和病理作用。 RTK讯号通路已被确定为血管生成的关键调节因子,包括在内皮或血管壁细胞中表达的VEGFR,FGFR,HGFR,PDGFR,TIE2和EPH的讯号通路。 VEGF讯号通路是肿瘤生长和转移扩散的关键调节因子,由五个配体和三个RTK组成。贝伐单抗(抗VEGFA的单克隆抗体)是第一种血管生成抑制剂,并因其生存收益而被批准用于转移扩散性结肠癌患病者的医治。它还用于医治非小细胞肺癌(NSCLC),肾细胞癌(RCC),多形性胶质母细胞瘤(GBM)和乳腺癌。贝伐单抗的使用证实了阻断VEGF讯号通路是一种可行的恶性肿瘤医治方式。

  VEGFR2诱导血管生成中内皮细胞的主要表型变化,包括增殖,迁移,存活和管形成。几种VEGFR2激酶小分子抑制剂已被批准用于多种恶性肿瘤的医治,例如舒尼替尼(sunitinib),索拉非尼(sorafenib)(RCC,HCC,分化型甲状腺癌(DTC),帕唑帕尼(pazopanib)(RCC,软组织肉瘤(STS)),英立达(RCC),(甲状腺髓样癌(MTC))和雷哥拉尼(结直肠癌( CRC),GIST)。贝伐单抗和VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的批准适应病症在CRC和RCC中相似,但在乳腺癌,HCC,NSCLC,GBM,DTC,MTC和STS中则不同。在VEGF讯号通路的五个配体中,贝伐单抗仅靶向VEGFA。 VEGFR1主要介导单核细胞和巨噬细胞的趋化活性,以及动员骨髓来源的内皮细胞和造血干细胞。 VEGFR3由淋巴管内皮表达,并促进肿瘤淋巴血管生成和肿瘤通过淋巴管扩散。因此,通过多种VEGFRs抑制讯号转导可能是一种有前途的医治策略。临床上仍需要开发除VEGFR2以外的新型多靶点RTK抑制剂来改善恶性肿瘤医
乐伐替尼(lenvatinib)、乐卫玛(lenvima)尼致无法切除的肝细胞癌的甲状腺异常-
治,因为涉及的耐受药物机制之一是上调包括FGF在内的其他促血管生成讯号通路/FGFR,血管生成素/TIE2和ephrin/EPH。乐伐替尼(lenvatinib)价钱多少?更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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